Última atualização: 29 de agosto de 2026.
Os critérios ACMG/AMP não são evidências independentes por definição. Antes de somar dois critérios, é preciso verificar se representam linhas de evidência biologicamente independentes — a mesma observação molecular, populacional, computacional, funcional, fenotípica ou familiar não deve ser contada duas vezes.
O VariClass avisa (sem bloquear) quando dois critérios marcados juntos correspondem a uma das combinações abaixo, com a justificativa e a referência específica. A decisão final é sempre do avaliador.
PVS1 + PM1
PVS1 e PM1 não devem ser combinados para a mesma variante.
PVS1 representa perda de função em mecanismo LOF conhecido; PM1 representa localização em hotspot/domínio funcional crítico. A ACGS 2024 determina que não sejam usados em conjunto.
Fonte: ACGS 2024, p. 10
PVS1 + PM4
PM4 não deve ser aplicado se PVS1 já estiver sendo usado.
PVS1 e PM4 podem representar interpretações alternativas da mesma consequência estrutural (ex.: stop-loss). Não somar os dois critérios para a mesma consequência.
Fonte: ACGS 2024, pp. 9–10, 13
PVS1 + PP2
PP2 não deve ser aplicado se PVS1 já estiver sendo usado.
A ACGS 2024 lista PP2 entre os critérios que não devem ser usados com PVS1; o raciocínio de restrição a variação missense de PP2 geralmente não acrescenta evidência independente a uma variante já classificada como LOF por PVS1.
Fonte: ACGS 2024, p. 10
PVS1 + PP3
PVS1 e PP3 não devem ser usados conjuntamente.
Para variantes de splicing, a predição computacional frequentemente já integra a avaliação que antecede a determinação do efeito LOF; não deve gerar peso independente adicional quando PVS1 já se aplica.
Fonte: ACGS 2024, p. 10
PVS1 + PS3
PS3 não deve ser somado quando PVS1 está em força Muito Forte.
Para variantes sem NMD, dados funcionais podem contribuir para elevar o peso de PVS1 até Muito Forte; nesse cenário, PS3 não deve ser somado separadamente como segunda evidência.
Fonte: ACGS 2024, p. 10
PS1 + PM4
PS1 não deve ser utilizado em conjunto com PM4.
A ACGS 2024 estabelece essa restrição explicitamente no refinamento de PS1.
Fonte: ACGS 2024, p. 10
PS2 + PM6
PS2 e PM6 não devem ser somados para o mesmo evento de novo.
São representações alternativas da força do mesmo tipo de evidência (PS2: parentalidade confirmada; PM6: assumido de novo sem confirmação formal) — escolher um dos dois, não ambos.
Fonte: ACGS 2024, pp. 6–7, 10–11; ClinGen SVI de novo
PM4 + PP3
Não reutilizar a mesma predição computacional para sustentar PM4 e PP3.
Se a informação in silico já foi incorporada à decisão de PM4, não deve ser reapresentada como PP3 independente.
Fonte: ACGS 2024, p. 13
BP3 + BP4
Não reutilizar a mesma evidência in silico para BP3 e BP4.
Se ferramentas computacionais foram usadas como parte do fundamento de BP3, não devem ser contadas novamente como BP4.
Fonte: ACGS 2024, pp. 16–17
PS2 + PP4
A especificidade fenotípica do mesmo paciente usada em PS2 não deve ser somada novamente como PP4.
A força do critério de novo já é modulada pela consistência/especificidade do fenótipo; contar o mesmo fenótipo uma segunda vez em PP4 cria dependência.
Fonte: ACGS 2024, pp. 7, 10–11
PM6 + PP4
A especificidade fenotípica do mesmo paciente usada em PM6 não deve ser somada novamente como PP4.
A força do critério de novo já é modulada pela consistência/especificidade do fenótipo; contar o mesmo fenótipo uma segunda vez em PP4 cria dependência.
Fonte: ACGS 2024, pp. 7, 10–11
PP4 + PS4
Não reutilizar os mesmos casos clínicos para PS4 e PP4.
Evitar dupla contagem dos mesmos casos entre enriquecimento de casos (PS4) e especificidade fenotípica (PP4).
Fonte: ACGS 2024, pp. 15–16
PP1 + PS4
Não reutilizar os mesmos familiares/casos entre PP1 e PS4.
Evitar que a mesma família aumente o peso duas vezes — por segregação (PP1) e por casos (PS4).
Fonte: ACGS 2020/2024
PM1 + PM5
PM1 e PM5 só podem coexistir se sustentados por evidências independentes.
Não são incompatíveis por definição, mas não devem compartilhar a mesma observação — ex.: a mesma variante patogênica não pode ser simultaneamente a única razão para PM1 (hotspot) e a base de PM5 (mesmo resíduo).
Fonte: ACGS 2024, pp. 12–13
PM1 + PP2
Evitar dupla contagem de constraint/restrição entre PM1 e PP2.
Se a mesma métrica de constraint regional (intolerância a variação missense) sustenta os dois critérios, a evidência não é independente.
Fonte: ACGS 2024, pp. 12, 14
PM3 + PS4
Para doenças autossômicas recessivas, prefira PM3 a PS4 para os mesmos casos raros.
PM3 representa especificamente observação em trans/homozigose no modelo recessivo; usar os mesmos casos em PS4 pode duplicar evidência. Exceção: variantes recessivas comuns em que PM2 não é aplicável podem justificar PS4.
Fonte: ACGS 2024, p. 13
PS1 + PM5
Verificar independência: ambos usam substituições aminoacídicas previamente estabelecidas.
Há potencial de dependência, mas não há proibição geral explícita nas fontes usadas — não bloquear automaticamente sem regra VCEP específica.
Fonte: ACGS 2024
PS1 + PM1
Verificar se PM1 é sustentado apenas pela mesma variante usada para PS1.
Se PM1 depende exclusivamente da variante de referência de PS1, há dupla contagem; se for sustentado por hotspot/domínio robusto e independente, não há proibição geral.
Fonte: ACGS 2024
PS3 + PM1
Verificar se o ensaio funcional de PS3 é a única razão para declarar o domínio/resíduo crítico em PM1.
Um ensaio variante-específico pode ser independente da evidência regional/domínio; evitar apenas nesse cenário de sobreposição.
Fonte: ACGS 2024
BS2 + BP2
Verificar se o mesmo indivíduo saudável/configuração genotípica sustenta os dois critérios.
Pode haver dependência; não há, nas fontes usadas, uma proibição geral equivalente às regras explícitas de PVS1.
Fonte: ACGS 2024
BP2 + BP5
Verificar se a mesma variante patogênica alternativa sustenta os dois critérios.
Pode ocorrer dupla contagem se a mesma variante alternativa for usada em BP2 (coocorrência) e em BP5 (causa molecular alternativa).
Fonte: ACGS 2024, pp. 16–17
PS3 + PP3
Permitido para variantes missense quando o ensaio funcional e a predição computacional são independentes.
Fonte: ACGS 2024, p. 11
BS1 + BS2
Explicitamente permitido, desde que cada critério seja individualmente válido.
Fonte: ACGS 2024, p. 16
BP4 + BP7
Permitido para variantes sinônimas sem efeito previsto em splicing, quando não há evidência de RNA sendo usada para BP7.
Fonte: ACGS 2024, pp. 16–17
Algumas regras da diretriz dependem de contexto que o VariClass não coleta — por exemplo, se um PP3, BP4, PS3 ou BP7 se refere especificamente a splicing e se há evidência de RNA envolvida (PVS1[RNA], BP7[RNA]), ou a proveniência estruturada de cada evidência (mesmo caso, mesma família, mesmo ensaio). Essas regras não geram alerta automático; a exclusão de PVS1 + PP3 e a permissão padrão de BP4 + BP7 já cobrem os cenários mais comuns dessa categoria, mas a revisão do contexto continua sendo responsabilidade do avaliador.